Un equip de recerca de la Universitat de Barcelona ha descrit el mecanisme d’acció de l’amantadina —un fàrmac amb activitat antiviral— per bloquejar el canal M2 del virus de la grip A i frenar el procés d’infecció vírica. L’estudi, publicat a la revista Journal of the American Chemical Society, està elaborat per un equip dirigit pels professors F. Javier Luque i Santiago Vázquez, juntament amb Salomé Llabrés i Jordi Juárez-Jiménez, de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació i de l’Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB).
La grip A és una infecció vírica altament contagiosa en animals que també afecta els humans. Els brots infecciosos, que han causat pandèmies en països arreu del món, causen símptomes com ara infeccions respiratòries agudes, febre i dolors musculars, però amb un patró de morbiditat i mortalitat diferent del de la grip comuna.
Durant la infecció del virus, la proteïna M2 de la coberta viral actua com un canal iònic que facilita l’entrada de protons (H+) a l’interior del virus i la posterior replicació del genoma víric a la cèl·lula infectada. L’amantadina, que té com a diana el canal M2 del virus, bloqueja el flux iònic de protons i impedeix el procés d’infecció i de replicació del virus de la grip A. No obstant això, l’aparició de virus mutants resistents als fàrmacs ha reduït progressivament l’eficàcia dels medicaments antigripals.
L’amantadina canvia d’orientació a l’interior del canal M2
En l’article, l’equip científic descriu com és el mecanisme d’unió del fàrmac en la soca salvatge i el mutant V27A del canal M2 del virus de la grip A. «El nou estudi identifica el mecanisme d’unió de l’amantadina al canal M2, un procés que té com a característica principal un canvi en l’orientació de l’amantadina a l’interior del canal, i l’adopció d’un mode d’unió que impedeix que el canal M2 faci la seva funció: transportar protons cap a l’interior del virus», explica el professor F. Javier Luque, del Departament de Nutrició, Ciències de l’Alimentació i Gastronomia al campus de l’Alimentació de Torribera.
Aquest procés d’interacció amb el fàrmac és un procés especialment sensible en el mutant V27A, que és resistent a l’amantadina. «Els resultats evidencien que la mutació V27A canvia completament el procés d’interacció de l’amantadina, que adopta una unió diferent en la soca salvatge. Això provoca una disminució molt gran de l’afinitat del fàrmac i explica que perdi la seva capacitat d’inhibició», detalla el professor Luque, director del Grup de Biologia Computacional i Disseny de Fàrmacs de la Universitat de Barcelona, integrat en la plataforma Bioinformatics Barcelona (BIB).
El treball també descriu en primícia que els contraions són components clau per estabilitzar el tipus d’unió de l’amantadina a l’interior del canal M2. La participació dels contraions en la unió confereix una estabilització electrostàtica addicional, que dificulta la sortida del fàrmac del canal i n’augmenta, per tant, l’activitat inhibidora.
El canal M2, diana terapèutica contra el virus de la grip A
En treballs anteriors, l’equip de la UB havia dissenyat, sintetitzat i avaluat farmacològicament compostos per bloquejar el canal mutant V27A, però amb diversa eficàcia. El mecanisme d’acció descrit ara a Journal of the American Chemical Society aporta una explicació davant aquesta diversitat en la resposta farmacològica i obre perspectives per dissenyar fàrmacs amb activitat antiviral per a la soca resistent —per exemple, compostos amb més superfície hidrofòbica que els emprats per a la soca salvatge—, una línia de treball que està desplegant amb èxit l’equip del professor Santiago Vázquez, del Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica.
El protocol experimental del nou treball ha combinat mètodes de simulació molecular (per identificar els determinants moleculars de l’acció del fàrmac) amb la síntesi i avaluació farmacològica de nous compostos dissenyats a partir del mecanisme d’unió. Per abordar l’alta complexitat del sistema estudiat, també s’han aplicat tècniques de simulació avançades i els recursos proporcionats pel Barcelona Supercomputing Center (BSC), mitjançant el supercomputador Marenostrum, i el suport d’un projecte Partnership for Advanced Computing in Europe (PRACE).
En el futur més immediat, l’equip científic centrarà les línies de treball en l’estudi del mecanisme d’unió de l’amantadina al canal mutant S31N —el canal prevalent en les soques actuals del virus de la grip— i en l’exploració de possibilitats per dissenyar compostos multidiana, més efectius en l’activitat antiviral.
D’esquerra a dreta, els experts Santiago Vázquez, Salomé Llabrés, Jordi Juárez-Jiménez i F. Javier Luque
Font: Universitat de Barcelona
